Аутофагия – процесс клеточного очищения, который запускается в ответ на некоторые виды метаболического стресса, включая отсутствие питательных веществ, уменьшение влияния факторов роста и гипоксию. Даже при недостаточном кровоснабжении каждая клетка может разрушать субклеточные части и использовать их для создания новых белков или получения необходимой энергии. Это объясняет, почему фермент mTOR и аутофагия встречаются во всех организмах от дрожжей до человека.
Исследования мутаций различных организмов, таких как дрожжи, грибы, растения и мыши, показывают, что удаление у животных генов, связанных с аутофагией (ATG), в большинстве случаев несовместимо с жизнью. То есть, огромное количество организмов на Земле не может выжить без аутофагии.
Инсулин и аминокислоты (опосредованно через фермент mTOR) являются основными регуляторами генов, отвечающих за аутофагию. Это также два самых главных показателя насыщения питательными веществами. Когда мы едим углеводы, поднимается уровень инсулина. Когда мы едим белок, и инсулин, и mTOR растут. Когда организм получает сигнал о наличии питательных веществ, он запускает новые сигналы, которые позволяют ему расти, а не становиться меньше. Таким образом, питательные сенсоры отключают аутофагию, которая является прежде всего катаболическим процессом (процессом распада) в отличие от анаболического (синтезирующего) процесса. Низкий базальный уровень аутофагии наблюдается постоянно, так как аутофагия является своего рода «горничной для клеток».
«Горничная» для клеток
Главные функции аутофагии:
- Удаление дефектных белков и органелл
- Предотвращение накопления аномального белка
- Удаление внутриклеточных патогенных микроорганизмов
Эти механизмы задействованы при развитии многих заболеваний, связанных со старением организма: атеросклероз, рак, болезнь Альцгеймера, нейродегенеративные заболевания (болезнь Паркинсона). Базальный уровень аутофагии обеспечивает контроль качества белков в нашем организме. У мышей, которым была искусственно проведена мутация генов, отвечающих за аутофагию, развивается избыточное накопление белка внутри клеток. При этом наблюдается слишком много обычного белка, а поврежденные белки не разлагаются. Это как мусор, который хранится у вас в подвале. Если у вас есть старая, поврежденная мебель, вам стоит ее выбросить. Если вы храните ее в подвале, то скоро ваш дом начнет выглядеть как свалка. Для удаления аномальных органелл (митохондрий, в данном случае) в организме протекает процесс, называемый митофагией.
Аутофагия помогает бороться с опухолями?
Считается, что аутофагия может подавлять появление и рост раковой опухоли. Это логично, поскольку аутофагия блокирует рост и увеличивает распад белков. Раковые клетки, как известно, часто имеют гораздо более низкий уровень базальной аутофагии, чем нормальные клетки. Многие из наиболее изученных онкогенов и генов-супрессоров опухоли тесно связаны с аутофагией.
Например, хорошо известный ген-супрессор опухоли PTEN блокирует сигнальный путь PI3K/Akt, одновременно активируя аутофагию. Мутации в гене PTEN, которые часто обнаруживаются при различных видах рака, приводят к более низким уровням аутофагии и повышенному риску мутаций. Однако, судя по всему, это палка о двух концах. По мере развития рака аутофагия может помочь выживанию аномальных клеток, так же как она помогает всем клеткам выживать в неблагоприятной среде.
Во времена с ограниченным доступом питательных веществ аутофагия расщепляет белки на аминокислоты, которые могут использоваться для получения энергии. Раковые клетки, потребности для роста которых могут опережать поступление питательных веществ с кровоснабжением, таким образом, используют аутофагию во благо, так как получают от нее столь необходимую энергию и справляются со стрессом.
Нейродегенеративные заболевания
Другой областью интереса являются нейродегенеративные заболевания – болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и болезнь Хантингтона. Хотя все они проявляются по-разному: болезнь Альцгеймера характеризуется потерей памяти и другими когнитивными изменениями, болезнь Паркинсона связана с нарушением двигательной функции, болезнь Хантингтона с непроизвольными движениями. Все вышеперечисленные заболевания имеют одно патологическое сходство.
Все эти заболевания характеризуются избыточным накоплением белков внутри нейронов, приводящим к дисфункции нейронов и, в конечном итоге, развитию заболевания. Таким образом, восстановление путей разложения белка может играть очень важную роль в предотвращении этих заболеваний. Однако, точная роль аутофагии в этих заболеваниях пока не определена. Кроме того, последние исследования рассматривают митохондриальную дисфункцию в качестве ключевого фактора развития нейродегенеративных заболеваний.
Исследования на людях трудно выполнимы из-за многочисленных факторов, которые влияют на результаты. Положительные данные обычно поступают от лекарств, которые полностью изменяют действие одного из факторов. Ингибиторы mTOR (рапамицин, эверолим) активируют аутофагию блокированием mTOR. Помните, что mTOR – это питательный сенсор, работающий преимущественно для аминокислот. Если есть аминокислоты, то mTOR работает, а пути синтеза белка активны. Если питательных веществ нет, то mTOR отключается, а аутофагия активируется. Рапамицин блокирует mTOR, обманывая организм, который начинает думать, что питательных веществ нет, что стимулирует аутофагию.
Эти препараты в основном используются ради их иммунносупрессорного действия в трансплантационной медицине. Интересно, однако, что большинство иммунных супрессоров повышают риск развития рака в то время как рапамицин такой особенности не имеет. Для некоторых редких видов рака ингибиторы mTOR продемонстрировали противоопухолевый эффект.
Метформин, препарат, широко используемый при диабете 2-го типа, также стимулирует аутофагию, но не через путь mTOR. Он увеличивает уровень AMPK – молекулы, сигнализирующей об энергетическом статусе клетки. Если AMPK много, клетка знает, что обладает недостаточной энергией и увеличивает аутофагию. AMPK контролирует отношение ADP/ATP, зная, таким образом, уровни клеточной энергии, выступая «датчиком топлива». Высокий уровень AMPK характеризует низкий уровень клеточной энергии. Высокие уровни AMPK прямо и косвенно активируют аутофагию, но также и производство митохондрий.
Митофагия
Митофагия – селективное устранение дефектных или дисфункциональных митохондрий. Это именно те органеллы, которые вырабатывают энергию – «электростанции». Если они не работают должным образом, то процесс митофагии приводит к их уничтожению. Важнейшие регуляторы этого процесса включают ген супрессора опухоли PTEN. Важно помнить, что процесс митофагии стимулирует рост новых митохондрий. Например, AMPK будет стимулировать митофагию также как и рост новых митохондрий – по сути, заменяя старые митохондрии новыми в процессе обновления. Это фантастика – по сути производится полная замена митохондрий. В результате разрушаются старые митохондрии и создаются новые. Это одна из причин, по которой метформин обычно позиционируется как лекарство против старения – не столько из-за его влияния на уровень сахара в крови, сколько из-за воздействия на AMPK и аутофагию.
Обратите внимание на то, что mTOR является самым главным датчиком питательных веществ для воздействия на аутофагию. mTOR собирает вместе сигналы от инсулина, питательных веществ (аминокислот или белка из пищи) и топливного датчика клетки, AMPK (он считает всю энергию, включая жиры), чтобы определить, должна ли клетка разделяться и расти, или она должна останавливаться в развитии и становиться неактивной. Избыток питательных веществ, не только углеводов, но и других нутриентов, может стимулировать систему mTOR, отключая аутофагию, переводя организм в режим роста. Это стимулирует рост клеток, что, как мы будем часто повторять, обычно нежелательно для взрослых.
Эти механизмы имеют важнейшее значение для жизни любого организма, поскольку они являются связующим звеном между наличием питательных веществ и ростом. Для одноклеточных организмов, если им не хватает питательных веществ, они просто переходят в состояние сна. Вспомните дрожжи. Если еды нет, они просто превращаются в споры. Когда споры попадают в воду, они начинают расти. Плесень в вашем доме ожидает своего шанса в неактивном состоянии. Если она попадает на хлеб, то начинает расти. То есть, она растет только при наличии достаточного количества питательных веществ и воды.
В многоклеточном организме значительно сложнее синхронизировать доступность питательных веществ и сигналы о росте. Рассмотрим на примере человека. Мы можем жить в течение дней или даже недель без пищи, используя жировые отложения на теле в качестве источника энергии. Однако, когда еды не хватает, мы не хотим быстро расти, поэтому нам нужны датчики питательных веществ, которые непосредственно связаны с сигналами роста. Тремя основными датчиками являются:
- mTOR – чувствительный к белку и аминокислотам, поступающим из еды
- AMPK – датчик топлива, оставшегося внутри клетки
- Инсулин – гормон, чувствительный к белку и углеводам
Когда эти сигнальные механизмы обнаруживают, что доступность питательных веществ очень низкая, они сообщают нашим клеткам, что нужно перестать расти и начать разрушать ненужные части – это самоочищающий путь аутофагии. Это самое важное. Если у нас есть заболевания, связанные с чрезмерным ростом клеток, то мы можем снизить сигналы роста, активируя эти сигнальные системы. В этот список заболеваний входят ожирение, диабет 2-го типа, болезнь Альцгеймера, рак, атеросклероз (провоцирующий инфаркты и инсульты), синдром поликистоза яичников, поликистозная болезнь почек, жировая болезнь печени и другие. Все эти заболевания поддаются лечению с помощью изменений в питании, а не приеме лекарств.
—
Доктор Джейсон Фанг
Эта статья была переведена с сайта DietDoctor, одного из крупнейших информационных ресурсов о кето и низкоуглеводных диетах
